Bắt đầu bằng việc tiêu diệt Demon Queen Andariel, nhóm người này đi theo những dấu vết còn sót lại của Dark Wanderer. Sau khi Lord of Pain, Duriel, bị triệt hạ, một sự thật được hé mở rằng Baal đã thoát được khỏi sự giam cầm của viên đá Soulstone. 

Sức mạnh bùa phép mà Tal Rasha sử dụng vô cùng mạnh mẽ, nhưng do bị Baal lừa gạt, Marius, một người trần mắt thịt đã đưa viên soulstone chứa đựng linh hồn của Baal cho hắn, tiếp tay cho sự trở lại của chúa tể hủy diệt (Lord of Destruction).

Sau khi giải thoát cho hai người anh em của mình là Mephisto và Baal, Diablo trở lại với hình dáng ban đầu của để tiếp tục gieo rắc nỗi kinh hoàng cho trần gian đúng với danh hiệu Lord of Terror. Tuy nhiên, vị anh hùng của con người không chấp nhận điều đó. Anh ta ngay lập tức tiến đến Zakarum, hạ gục Hội đồng tối cao (The High councils) của thánh địa này và cuối cùng là đối mặt với Mephisto.
 
Mặc dù chống trả quyết liệt với sự trợ giúp của cả những linh hồn quỷ dữ mạnh nhất của Zakarum, chúa tể thù hận (Lord of Hatred) Mephisto vẫn gục ngã. Cuộc chiến cuối cùng trong Diablo II diễn ra tại chính hang ổ của Diablo, Chaos Sanctuary với sự góp mặt của Tyrael dưới vai trò... hồi sinh đệ tử. Bằng cách liên tục uống bình hồi máu và mana thậm chí sử dụng town portal để về thành mua thêm, người anh hùng của chúng ta cuối cùng cũng đánh bại được Diablo. 

Tại phiên bản mở rộng Lord of Destruction, bối cảnh chủ đạo là quê hương của các Barbarian, cụ thể là đỉnh Arreat. Nhận thấy nguồn sức mạnh vô cùng lớn World Stone, một thế giới tồn tại song song với trần gian, nơi ẩn chứa những tiềm năng tiềm tàng, Baal tìm cách chiếm đoạt thế giới này. 

Người anh hùng quyết định theo dấu vết của tên Lord of Destruction để ngăn chặn hắn. Sau rất nhiều trận chiến cam go, Baal chịu khuất phục. Tuy nhiên, thiên thần Tyrael khám phá ra rằng Worldstone đã bị tên quỷ này phá hỏng. Biết rõ tình thế không thể cứu vãn, Tyrael đành phá hủy Worldstone, kèm theo sự tan rã của đội quân quỷ dữ. 

Vậy còn điều mà Blizzard ẩn giấu trong Diablo III? Phiên bản lần này sẽ bắt đầu vào thời điểm 20 năm sau sự tan vỡ của Worldstone, với sự kiện những tên chúa tể cuối cùng của Burning Hells đang chuẩn bị cho một đợt tấn công tới thánh địa Sanctuary, và ngày tận thế có lẽ cũng chẳng còn bao xa. 

Tuy vậy, cuộc tấn công này không xảy ra và một lần nữa, Deckard Cain - người cuối cùng trong hội Horadic, nhân vật quen thuộc trong series Diablo - lại sát cánh bên cạnh người chơi để khám phá những âm mưu bí mật còn đang ẩn giấu.

Diablo III mở màn với những cơn mưa lửa trải khắp bầu trời, kèm theo đó là sự chết chóc hiển hiện khắp mọi nơi. Thời khắc để nhân loại một lần nữa đứng lên chống lại ngày tận thế đã đến, 60 USD trong túi bạn đã chuẩn bị tinh thần ra đi. Người chơi sẽ vào vai những vị anh hùng bảo vệ loài người khỏi sự diệt vong và kết thúc cuộc xung đột đã diễn ra hàng thiên niên kỷ.

Diablo III là phần kết cho “bộ ba” chúa tể của địa ngục, nhưng không phải là phần kết cho thương hiệu thuộc hàng kinh điển này của Blizzard. Chris Metzen, một trong những người phụ trách phần cốt truyện cho loạt game Diablo nói rằng anh đã biết trước tựa game sẽ đi về đâu. 

Tất nhiên, với mục đích cao cả là móc cạn kiệt túi tiền của những kẻ đã lỡ “nghiện” Diablo, phần IV sẽ còn là một dấu hỏi to tướng. Tuy nhiên, tính vậy là hơi quá xa. Trước mắt chúng ta hãy chờ  xem liệuDiablo III có thể tiếp tục truyền thống vẻ vang của series game đình đám này hay không cái đã.